摘 要：隨著組織工程和再生醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，3D 打印技術(shù)被用于開發(fā)和制造由仿生天然和合成材料組成的仿生支架。討論 3D 打印“生物墨水”的進(jìn)步和發(fā)展趨勢，對 3D 打印多功能生物材料的發(fā)展具有積極意義。

　　關(guān)鍵詞：三維打印 生物材料 發(fā)展

　　動(dòng)態(tài)變形材料，通常是通過多材料 3D 打印技術(shù)制造的，但是其定義已經(jīng)快速地變得模糊和寬泛。本文中，我們把 3D 打印定義為：在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中，具有潛在應(yīng)用的生物打印。本文并進(jìn)行批判性回顧，強(qiáng)調(diào)和討論新可編程物以及 3D 打印方法。

　　1 滲透壓驅(qū)動(dòng)的基于水凝膠的生物墨水

　　實(shí)現(xiàn) 3D 打印生物材料的一種簡單機(jī)制是利用水凝膠固有的溶脹性質(zhì)。展示這一基本原理的開創(chuàng)性例子，就是由不同分子量的可光致交聯(lián)聚乙二醇 (PEG) 組成的雙層結(jié)構(gòu)的制備。當(dāng)它被放在水性環(huán)境中時(shí)，由于粘合的水凝膠層的不均勻溶脹，預(yù)先設(shè)計(jì)好的折疊結(jié)構(gòu)，會(huì)以可預(yù)測和可控的曲率，形成微圖案的球體、螺旋體或圓柱體。后來發(fā)現(xiàn)，浸泡在水中的打印平面結(jié)構(gòu)，可以由刺激引發(fā)形變。

　　2 智能材料的熱驅(qū)動(dòng)

　　除了基于水凝膠的可編程軟物質(zhì)外，利用熱塑性塑料的形狀記憶特性，也可以將第四維度賦予 3D 打印結(jié)構(gòu)。形狀記憶熱塑性塑料是溫度介導(dǎo)行為的典型聚合物，基于材料的內(nèi)在轉(zhuǎn)變溫度。利用形狀記憶聚合物的常規(guī)性質(zhì)，展示了復(fù)雜的折紙式折疊過程。這里打印了一個(gè)永久性折疊的立方體結(jié)構(gòu)，這個(gè)結(jié)構(gòu)由兩種商業(yè)化的聚合物組成三層疊層。打印完成后，在高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下展開結(jié)構(gòu)，然后冷卻。當(dāng)溫度升高到轉(zhuǎn)變溫度以上時(shí)，結(jié)構(gòu)恢復(fù)到永久折疊的形狀。這個(gè)方法已經(jīng)被進(jìn)一步發(fā)展，現(xiàn)已能夠完成更多復(fù)雜結(jié)構(gòu)的 4D 打印，如互鎖扣和 UPS 郵箱的復(fù)制品。這些更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，要求折葉按順序折疊，而不是同時(shí)折疊，以避免在折疊期間發(fā)生空間碰撞。使用具有一定范圍的轉(zhuǎn)變溫度的折葉，可以控制它們在加熱期間折疊的順序--有最低轉(zhuǎn)變溫度的折葉最先折疊，最高轉(zhuǎn)變溫度的折葉最后折疊。

　　研究者擴(kuò)展了這一概念，將具有不同玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的兩種形狀記憶聚合物和具有多個(gè)轉(zhuǎn)變形狀的打印結(jié)構(gòu)結(jié)合起來。他們打印出層狀結(jié)構(gòu)。在兩層中分別沉積不同的形狀記憶聚合物的纖維，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度分別為 38℃和 57℃。為了對形狀記憶效應(yīng)進(jìn)行編程，首先將印刷結(jié)構(gòu)加熱至~70℃并拉伸至 10%應(yīng)變，保持該應(yīng)力，待結(jié)構(gòu)冷卻至約 0℃后釋放。不同的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度允許結(jié)構(gòu)根據(jù)施加的溫度形成多種形狀。用簡單的線性條帶展示了該概念，該條帶結(jié)構(gòu)在 0℃ 幾乎是平坦的，并且稍微向具有較低轉(zhuǎn)變溫度的纖維的一面彎曲。在 15°C 時(shí)，條帶呈現(xiàn)明顯的彎曲，而在 30°C 時(shí)，彎曲角度進(jìn)一步增大。在 60℃以上時(shí)，由于高于兩種纖維的轉(zhuǎn)變溫度，結(jié)構(gòu)回到平坦?fàn)顟B(tài)。一個(gè)更復(fù)雜的例子是昆蟲樣結(jié)構(gòu)，其首先通過雙軸拉伸進(jìn)行編程，然后放在加熱到 30℃的水中。37s 后，昆蟲結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)立體狀態(tài)，再進(jìn)一步加熱至 60°C，結(jié)構(gòu)恢復(fù)到永久平坦的形狀。

　　在類似的研究中，通過打印含有兩種不同水凝膠制劑的復(fù)合材料來證明水凝膠結(jié)構(gòu)的折疊。第一種材料是聚醚類聚氨酯和甲基丙烯酸 2-羥乙酯的混合物。 第二種制劑是聚醚基聚氨酯和 N-異丙基丙烯酰胺 (NIPAM) 的混合物。 在這兩種情況下，PEO-PU 的質(zhì)量比都為 1∶1。PEOPU 組分提供打印墨水所需的黏度。為了防止 NIPAM 在聚合期間分離，加入乙醇作為兩種制劑的溶劑。使用 3D 打印，將兩種水凝膠沉積在空間限定的區(qū)域中，以制造“折葉”。 兩種水凝膠制劑之間的不均勻溶脹導(dǎo)致折葉在室溫下膨脹彎曲，并當(dāng)加熱至 60℃時(shí)恢復(fù)成扁平形狀。

　　之前的實(shí)例，包括藻酸鹽 - 聚 (NIPAAm)驅(qū) 動(dòng) 閥 和 由 PEO -PU、 聚 (HEMA) 和 聚(NIPAAm) 的混合物組成的折葉結(jié)構(gòu)，都顯示了 3D 打印技術(shù)在制造可形狀轉(zhuǎn)換智能材料中的重要性。其實(shí)，雖然這些材料已被廣泛應(yīng)用于許多不同的應(yīng)用中，但是組成材料本身并不“智能”，其本身也并不具備這些例子中的功能。然而，通過使用 3D 打印，將這些材料組合到空間定義的結(jié)構(gòu)中，便可以生產(chǎn)出具有驅(qū)動(dòng)或折疊功能的智能水凝膠結(jié)構(gòu)。雖然這些研究表明，3D 打印水凝膠結(jié)構(gòu)中的一些可能的功能，但是它們還不能立即適用于典型的醫(yī)療應(yīng)用中，這是因?yàn)榕R床應(yīng)用使用的材料，需要是醫(yī)用級(jí)聚合物的商品化聚合物。例如，驅(qū)動(dòng)閥和折葉結(jié)構(gòu)，在加熱至 60℃ ，即遠(yuǎn)高于生理溫度時(shí)，才進(jìn)行形狀轉(zhuǎn)換，并且為防止在聚合期間聚 (NIPAAm) 的分離，需在 10℃下打印閥，而且要用乙醇作為折葉的溶劑。所以，如何克服這些醫(yī)療應(yīng)用中的挑戰(zhàn)，是這些溫度敏感結(jié)構(gòu)的下一個(gè)研究前沿，并且應(yīng)該將重點(diǎn)放在針對于臨床應(yīng)用的后續(xù)研究上。

　　然而，為了轉(zhuǎn)化研究成果，真正應(yīng)用它們來提高當(dāng)前的臨床水平，則需要對這些基礎(chǔ)的概念進(jìn)行詳細(xì)和復(fù)雜的體外和體內(nèi)研究，來評估其應(yīng)用、功效和安全性。目前由全球眾多研究團(tuán)體共同開發(fā)的材料，一個(gè)很好的例子是明膠甲基丙烯酰 (GelMA)，它是明膠的化學(xué)衍生物，可以通過自由基聚合交聯(lián)。2000 年，由 Van Den Bulcke 等人最初合成并進(jìn)行流變學(xué)表征，該材料后來被鑒定為具有細(xì)胞相容性和細(xì)胞指導(dǎo)性，此后三維細(xì)胞培養(yǎng)模型和支架快速發(fā)展。迄今為止盡管該材料仍處于研究狀態(tài)，但 GelMA 和 GelMA 復(fù)合材料的應(yīng)用非常廣泛，從有機(jī)芯片到功能性血管網(wǎng)絡(luò)的組織工程，關(guān)節(jié)軟骨和皮膚，也有越來越多的轉(zhuǎn)化研究發(fā)表出來。因此，我們和其他人正在努力擴(kuò)展 GelMA 和 GelMA 復(fù)合材料的醫(yī)用級(jí)，使更多材料應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)。

　　3 結(jié)語

　　開發(fā)和轉(zhuǎn)化 3D 生物打印的多功能智能材料，如果將其應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)，應(yīng)深入研究相關(guān)跨學(xué)科文獻(xiàn)，并將關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)實(shí)施于打印體系和形態(tài)設(shè)計(jì)中，使得細(xì)胞能夠遷移增殖，并隨后形成血管化組織及重建。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1] 楊道朋,夏旭.3D 打印生物材料研究及其臨床應(yīng)用優(yōu)勢 [J].中國組織工程研究, 2017, 21 (18) :2927-2933.

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