急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床療效觀察

發(fā)布時間：2016-08-20 09:00所屬分類：藥學(xué)論文瀏覽：1次加入收藏

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是以異常的早幼粒細(xì)胞增生為主的急性白血病，F(xiàn)AB分型中的的M3亞型，常常并發(fā)凝血功能異常及彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，約95%的患者伴有染色體t(15;17)異位，形成PML-RARa融合基因[1]。 摘要

　　急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是以異常的早幼粒細(xì)胞增生為主的急性白血病，F(xiàn)AB分型中的的M3亞型，常常并發(fā)凝血功能異常及彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，約95%的患者伴有染色體t(15;17)異位，形成PML-RARa融合基因[1]。

　　摘要：目的 探討維甲酸聯(lián)合亞砷酸治療初治急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效。方法 回顧性的分析我院2012年1月～2015年8月初治的急性早幼粒細(xì)胞白血病病例，共49例。依據(jù)誘導(dǎo)方案不同，分為維甲酸組及維甲酸聯(lián)合亞砷酸組，后繼給予3～4療程蒽環(huán)類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷鞏固治療。分別觀察兩組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 維甲酸組與聯(lián)合組誘導(dǎo)緩解治療完全緩解率分別為90%、100%，達(dá)中位緩解時間分別為29d、28d，緩解率高于維甲酸組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。分化綜合征的發(fā)生率分別為40%、42%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，髓內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為18%、31%;髓外復(fù)發(fā)率分別為9%、10%;3個周期鞏固治療后融合基因轉(zhuǎn)陰率分別為68%和89%。結(jié)論 對急性早幼粒細(xì)胞白血病患者采用維甲酸聯(lián)合亞砷酸進(jìn)行誘導(dǎo)治療，完全緩解率高，治療過程中無明顯的增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

　　關(guān)鍵詞：急性早幼粒細(xì)胞白血病;亞砷酸;維甲酸

　　全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)亞砷酸(arsenic trioxide，ATO)的應(yīng)用為APL患者帶來了希望，大大的提高了APL患者的預(yù)后。本研究應(yīng)用ATO聯(lián)合維ATRA治療初發(fā)APL患者，與單用維甲酸相比較，以觀察聯(lián)合用藥在初發(fā)APL患者的療效。

　　1資料與方法

　　1.1一般資料 選取2012年1月～2015年8月我院初診的49例APL住院患者，4例未規(guī)律治，2例就診時并發(fā)嚴(yán)重的DIC死亡，2例應(yīng)用亞砷酸誘導(dǎo)治療，排除在外，收集病例41例，男性：20例，女性：21例。危險度分組：中低危組30例，高危組11例。所有病例經(jīng)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)、染色體等檢查符合FAB標(biāo)準(zhǔn)AML-M3型，肝、腎功能和心電圖的無明顯異常。

　　1.2方法 維甲酸組給予ATRA 20mg，3次/d口服，連用28 d，根據(jù)外周血白細(xì)胞計數(shù)，維甲酸綜合征以及肝功能變化調(diào)整維甲酸的劑量并同時給予對癥支持治療，直至骨髓象達(dá)完全緩解為止。聯(lián)合組予ATRA 20 mg，3次/d口服聯(lián)合亞砷酸10mg/d，溶解于500 ml 5%葡萄糖靜滴，維持3～4 h，連用28 d，對癥支持治療同維甲酸組。完全緩解后均給予3～4療程蒽環(huán)類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷鞏固治療。同時在完全緩解后間斷行鞘內(nèi)注射(甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松)6～8次預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

　　1.3完全緩解標(biāo)準(zhǔn) 按張之南主編的血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)評定[2]。

　　1.4觀察指標(biāo) 達(dá)完全緩解時間及緩解率;PML/RARa轉(zhuǎn)陰率及時間;分化綜合征的發(fā)生率，復(fù)發(fā)情況及毒副作用。

　　1.5統(tǒng)計學(xué)處理 SPSS19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料組間比較采用秩和檢驗;組間樣本率的比較采用四格表χ2檢驗。

　　2結(jié)果

　　2.1療效 對比維甲酸組與聯(lián)合組患者的完全緩解率及達(dá)完全緩解時間，維甲酸組總完全緩解率為90%，達(dá)中位緩解時間為29 d;聯(lián)合組總完全緩解率為100%，達(dá)中位緩解時間為28 d，緩解率高于維甲酸組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，達(dá)完全緩解時間無明顯差異;融合基因轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時間，維甲酸組與聯(lián)合組3個周期鞏固治療后融合基因轉(zhuǎn)陰率分別為68%和89%，1例目前處于鞏固治療第1周期，未到評估時間。髓內(nèi)及髓外復(fù)發(fā)率，髓內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為18%、31%，髓外復(fù)發(fā)率分別為9%、10%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

　　2.2不良反應(yīng)

　　2.2.1高白細(xì)胞綜合征 維甲酸組治療中共出現(xiàn)6例(22)的白細(xì)胞增多現(xiàn)象，而聯(lián)合組共出現(xiàn)7例(19)的白細(xì)胞增高的現(xiàn)象，最高1例白細(xì)胞為113.95×1012/L，并出現(xiàn)頭痛，憋氣，呼吸困難等，增高的細(xì)胞大多數(shù)是異常的早幼粒、中幼粒細(xì)胞或成熟的粒細(xì)胞。經(jīng)積極的降細(xì)胞及水化、堿化治療后，臨床癥狀得到改善，白細(xì)胞可降至正常。

　　2.2.2分化綜合征 維甲酸組9例，發(fā)生率為40%，發(fā)生于誘導(dǎo)緩解治療第4～30 d，1例在誘導(dǎo)緩解期發(fā)生嚴(yán)重的分化綜合征死亡，聯(lián)合組8例，發(fā)生率為42%，發(fā)生于誘導(dǎo)緩解治療第3～24 d，經(jīng)積極的治療，均得到有效控制。

　　2.2.3其他不良反應(yīng) 肝輕度損害;腎損害、心臟毒性：心前區(qū)不適，胸悶、心電圖ST段改變;皮膚損害;胃腸道不良反應(yīng)：惡性、嘔吐、食欲減退，上腹部不適;兩組患者在上述不良反應(yīng)方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且在治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)過積極的對癥處理，上述癥狀可得到控制。

　　3討論

　　APL患者中95%以上有t(15;17)染色體易位，形成PML-RARα基因，編碼PML/RARα融合蛋白。Wang ZY等人的研究[3]表明，ATRA和ATO均可調(diào)節(jié)PML-RARa融合蛋白，ATRA作用于PML-RARa融合蛋白的RARa部分誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的分化，而ATO則作用于PML-RARa融合蛋白的PML部分既可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡也可以誘導(dǎo)細(xì)胞分化，以誘導(dǎo)細(xì)胞分化為主，高濃度As2O3(0.5～2umol/L)誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡，低濃度As2O3(0.1～0.5umol/L)誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化[4]。動物實驗結(jié)果顯示亞砷酸與維甲酸可以協(xié)同性的促進(jìn)APL細(xì)胞分化，且無交叉耐藥性的產(chǎn)生，聯(lián)合應(yīng)用亞砷酸與維甲酸治療APL患者，雖不能提高CR率，但可以縮短達(dá)CR的時間，進(jìn)而獲得更低的微小殘留病(minimal residual diseaseMRD)的水平，并降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率[5]。我們的研究表明維甲酸的CR為90%，聯(lián)合組CR為100%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.49)，與上述報道一致，而達(dá)完全緩解中位時間分別為29 d(P2528，P7535)、28 d(P2528，P7529)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與上述報道不符，考慮可能與我們我們檢測緩解時間相關(guān)，我們通常是在誘導(dǎo)治療結(jié)束(28 d)后復(fù)查骨髓象，若未緩解繼續(xù)應(yīng)用目前藥物1 w后再次復(fù)查骨髓象。Shen ZX等[6]研究隨機(jī)將初診61例APL患者分為三組，分別給予ATRA，As2O3，ATRA+As2O3治療，三組CR率都大于90%，獲CR所時間與血小板恢復(fù)時間聯(lián)合組最短，隨訪8～30個月，聯(lián)合組20例無1例復(fù)發(fā)，單獨用藥組有7/37例復(fù)發(fā)，提示ATRA與As2O3有協(xié)同作用，顯示良好的應(yīng)用前景。我們應(yīng)該加強(qiáng)隨訪，進(jìn)一步觀察聯(lián)合組1年、2年、5年、10年復(fù)發(fā)情況。本實驗顯示ATRA和ATO聯(lián)合用藥治療APL比單用ATRA組PML-RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合用藥并不能提高PML-RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率，PML-RARa融合基因陰性或陽性表達(dá)對預(yù)后或復(fù)發(fā)具有很好的提示作用，監(jiān)測此基因并依據(jù)結(jié)果調(diào)整治療方案對預(yù)后有重要意義。本研究顯示亞砷酸聯(lián)合維甲酸治療并不比單藥增加毒副作用。且出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多是可以控制的。

　　綜上所述，聯(lián)合組與維甲酸組治療急性早幼粒細(xì)胞白血病患者療效及毒副作用相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，至于聯(lián)合用藥能否提高APL患者CR率和融合基因轉(zhuǎn)陰率、降低早期死亡率，以及維甲酸聯(lián)合亞砷酸的長期療效如何，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]白萍萍，張茵，馬保根，等.三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床觀察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20(5)：278-281.

　　[2]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].2版.北京：科學(xué)出版社，1998：258-267.

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