硬皮病是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的結(jié)締組織疾病[1]，局限性或彌漫性的皮膚進(jìn)行性硬化是其最早出現(xiàn)、最常見(jiàn)、最具特征性的表現(xiàn)[2]，有時(shí)可累及內(nèi)臟器官結(jié)締組織[3]。目前，國(guó)內(nèi)已有學(xué)者[4-5]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘?qū)γ�醫(yī)醫(yī)案、疾病的中醫(yī)治療用藥規(guī)律等進(jìn)行研究，為中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展提供有力的循證依據(jù)。本文通過(guò)檢索 1989 年至 2019 年期間中醫(yī)診治硬皮病的文獻(xiàn)，運(yùn)用現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行聚類分析，結(jié)合辨證施治，運(yùn)用中醫(yī)藥理論知識(shí)分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果，深入挖掘硬皮病中醫(yī)內(nèi)治法證治規(guī)律及其內(nèi)涵，旨在為硬皮病的中醫(yī)臨床治療提供參考。

　　1.資料與方法

　　1.1 醫(yī)案來(lái)源 以中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索為本研究數(shù)據(jù)源。 1.2 檢索策略 以“硬皮病+皮痹”、“中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥”為主題詞、題名或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索式檢索，檢索 1989 至 2019 年間中醫(yī)藥治療硬皮病的全部文章。 1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)中醫(yī)診斷為“皮痹”，西醫(yī)診斷為“硬皮病”，醫(yī)案記錄完整;2)病例全程為中醫(yī)診療，采用中醫(yī)內(nèi)治法;3)中醫(yī)辨證或治法明確，處方藥物、劑量明確;4)依據(jù)醫(yī)案所錄癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等判斷療效為有效，恢復(fù)正常之后隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。符合以上 4 條者，即可納入本研究。 1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有以下任意一項(xiàng)者，不納入本研究：1)醫(yī)案記錄不完整;2)病例未全程進(jìn)行中醫(yī)診療、采用中醫(yī)內(nèi)治法;3)中醫(yī)辨證或治法不明確，處方藥物、劑量不明確;4)依據(jù)醫(yī)案所錄癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等判斷療效為無(wú)效，或恢復(fù)正常之后隨訪復(fù)發(fā);5)研究?jī)?nèi)容雷同的文章中資料記載相對(duì)不完整者。 1.5 分析方法 使用由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.50)”軟件。

　　2 結(jié)果

　　分析 101 則有效醫(yī)案，得出醫(yī)案中的常用藥物出現(xiàn)的頻次及性味歸經(jīng)，常用藥對(duì)出現(xiàn)的頻次，以及常用藥物之間的關(guān)聯(lián)性，得到 16 個(gè)由 3～5 味藥物組成的核心組合及 8 個(gè)新方。

　　2.1 藥物分析 統(tǒng)計(jì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 229 個(gè)方劑所使用的藥物，一共得到 258 味，總用藥頻次 3098 次，按功效分屬 43 類，每種功效藥物的頻次及其中出現(xiàn)頻次最多的藥物的頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表 1 所示。對(duì)出現(xiàn)頻次≥40 次的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共有 20 種，結(jié)果如表 2 所示。

　　2.2 藥物性味歸經(jīng)分析 對(duì)涉及的 258 味藥物進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，藥物歸屬肝經(jīng)最多，其次為脾、心、腎、肺經(jīng)，具體歸經(jīng)頻次如圖 1 所示。對(duì)藥物進(jìn)行性味統(tǒng)計(jì)，以扇形圖對(duì)藥物四氣、五味比重進(jìn)行展示，藥性多屬溫性，藥味主要為甘味，具體見(jiàn)圖 2、圖 3。

　　2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 對(duì)所得藥對(duì)進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，設(shè)定支持度為 50，得到 22 種藥物組合，如表 3 所示，其中包含中藥 11 味。對(duì)所得藥對(duì)進(jìn)行藥物規(guī)則關(guān)聯(lián)分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則為“—>”左側(cè)的藥物或藥對(duì)出現(xiàn)的同時(shí)右側(cè)藥物出現(xiàn)，結(jié)果如表 4 所示。

　　3.討論

　　硬皮病屬于中醫(yī)“皮痹”的范疇，其病名始見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，為五體痹之一，此后，歷代醫(yī)家對(duì)“皮痹”展開(kāi)論述，論著頗豐[7]。皮痹病因復(fù)雜，歷代醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及遣方用藥不盡相同，《素問(wèn)》認(rèn)為痹癥與風(fēng)寒濕等外邪及血瘀相關(guān)，《類經(jīng)》指出，痹癥與氣血、痰飲壅滯、經(jīng)絡(luò)不通有關(guān);葉天士提出[8]，痹病蓋因氣血虧虛、腠理不固、外邪侵襲所致。段行武等大多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為，硬皮病多由脾腎陽(yáng)虛、痰瘀互阻為主要原因[9-12]。而王培歌[13-15]等學(xué)者則提出了從肺論治硬皮病的新觀點(diǎn)。綜合歷代醫(yī)家觀點(diǎn)，皮痹總因素體虛弱或調(diào)養(yǎng)不慎，風(fēng)寒濕等邪氣痹阻經(jīng)絡(luò)而發(fā)生。正虛衛(wèi)外不固，風(fēng)寒濕等外淫侵襲肌表，滯于肌膚，或郁而化熱壅于肌表;營(yíng)衛(wèi)失和，腠理開(kāi)多闔少，外淫趁虛而入，痹阻脈絡(luò)，肌膚失于濡養(yǎng);脾失健運(yùn)，無(wú)力運(yùn)化，水濕聚而化痰，氣血滯而生瘀，氣血虧虛無(wú)以濡養(yǎng)肌膚，因而出現(xiàn)皮膚硬化、萎縮，累及臟腑者見(jiàn)臟腑功能失常。

　　西醫(yī)在硬皮病的治療上，常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，對(duì)癥治療是最主要的措施，相應(yīng)的缺陷也很明顯。單獨(dú)使用甲氨喋呤等免疫抑制劑或配合皮質(zhì)激素(口服或外用)可有效控制病情，但存在影響運(yùn)動(dòng)甚至致畸等副作用[16-17];一定比例的患者在聯(lián)合使用甲氨喋呤及皮質(zhì)激素治療時(shí)，會(huì)出現(xiàn)疾病的反復(fù)[18];單獨(dú)使用皮質(zhì)激素相比聯(lián)合使用甲氨喋呤則具有更高的復(fù)發(fā)率[19]。同時(shí)，長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、皮質(zhì)激素等藥物，易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)，且高昂的治療費(fèi)用會(huì)給患者帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相較于西醫(yī)常用的治療方法，中醫(yī)治療硬皮病在價(jià)格及安全性上有比較明顯的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)辨證論治皮痹時(shí)，扶正祛邪是最主要的治療原則，在疾病診療的始終都應(yīng)著重體現(xiàn)祛瘀通絡(luò)的思想。本病總因正虛所致，故根據(jù)辨證補(bǔ)氣、血、陰、陽(yáng)之虛，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)以濡養(yǎng)皮膚。以中醫(yī)學(xué)整體觀念為綱領(lǐng)，補(bǔ)虛固本與祛除外邪兼顧，處方中配以大隊(duì)補(bǔ)虛藥及活血藥，是中醫(yī)辨證論治皮痹的特點(diǎn)。

　　3.1 藥物頻次分析經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)，中醫(yī)內(nèi)治硬皮病常用 258 味藥物總屬 19 大類，出現(xiàn)頻次大于 100 次以上的有補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、解表藥、祛風(fēng)濕藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、溫里藥等 9 類，其中補(bǔ)虛類的中藥出現(xiàn)頻次的比例達(dá)到 34.44%，活血類中藥出現(xiàn)頻次的比例有 17.56%，合計(jì) 52.00%;出現(xiàn)頻次大于 100 的藥物計(jì)黃芪、當(dāng)歸、桂枝、雞血藤、茯苓等 5 種，分屬補(bǔ)氣、補(bǔ)血、解表、活血、利濕 5 類。補(bǔ)虛及活血類中藥的大量使用，印證了大多數(shù)專家學(xué)者對(duì)于本病“屬本虛而標(biāo)實(shí)、為瘀血阻絡(luò)所致” 的觀點(diǎn)。所用藥物種類繁多，說(shuō)明皮痹病因復(fù)雜，同時(shí)體現(xiàn)了中醫(yī)治療辨證論治、三因制宜的特色。

　　3.2 組方規(guī)律分析通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析可知，硬皮病中醫(yī)內(nèi)治藥物常用藥對(duì)為黃芪、當(dāng)歸、桂枝等 11 味藥物的 22 種組合，使用頻次為黃芪與當(dāng)歸(99 次)，其次為黃芪與桂枝(80 次)，其他頻次較高的藥對(duì)主要為當(dāng)歸與活血諸藥的配伍。 3.2.1 黃芪、當(dāng)歸 二者以黃芪、當(dāng)歸五一配伍，為李東垣補(bǔ)氣養(yǎng)血之名方“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”。此二者相伍，一可補(bǔ)肺脾之氣，一可養(yǎng)血以和營(yíng)，重用黃芪，體現(xiàn)“以無(wú)形之氣，補(bǔ)有形之血”的治療理念。金若敏、寧煉[26-27]等人的研究表明，兩藥均有增強(qiáng)機(jī)體免疫、促進(jìn)微循環(huán)的功能，二者相配，可由多種途徑發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體免疫、促進(jìn)微循環(huán)的功能，從而緩解皮膚硬化癥狀。

　　3.2.2 黃芪、桂枝 二者相配，一補(bǔ)一散，散中寓補(bǔ)，補(bǔ)散兼施，黃芪補(bǔ)益之力可固表而不致散泄，桂枝化氣之功可疏散而不固邪，氣血得行, 瘀去絡(luò)通，痹證可愈。張荒生[28]等人的研究表明，以黃芪、桂枝為主要組成成分的黃芪桂枝五物湯加味一定程度上可以調(diào)節(jié)患者的 IgG、IgM、補(bǔ)體 C3 等免疫指標(biāo)，從而起到改善皮膚硬化癥狀的作用。 3.2.3 當(dāng)歸與活血藥物 以當(dāng)歸與雞血藤、赤芍、丹參等藥物相配伍，活血而不致虛，補(bǔ)血而不留瘀，共奏化瘀通絡(luò)之效�，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，當(dāng)歸與丹參等活血化瘀藥物具有抑制人體成纖維細(xì)胞增殖的作用[29]。由成纖維細(xì)胞合成并分泌的Ⅰ、Ⅲ型膠原與硬皮病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，硬皮病患者細(xì)胞內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量在起病后明顯增加[30]，應(yīng)用抗纖維化藥物抑制這兩種膠原的產(chǎn)生成為治療硬皮病的關(guān)鍵。

　　3.3 同類研究對(duì)比通過(guò)查閱文獻(xiàn)，檢索到同類研究 2 篇，分別發(fā)表于 2013 年、2016 年，檢索時(shí)間截止至 2013 年、2014 年。本文檢索時(shí)間截止至 2020 年 1 月，更新 2015—2019 年 12 月期間發(fā)表的 27 篇文獻(xiàn)。與李遠(yuǎn)[31]等人的研究相比，本研究更新納入醫(yī)案記錄的同時(shí)，進(jìn)一步從現(xiàn)代藥理學(xué)的角度闡述了黃芪等常用藥物治療硬皮病的機(jī)制。與王洪彬[32]等人的研究相比，本研究系統(tǒng)地分析中醫(yī)內(nèi)治法治療硬皮病的組方規(guī)律，演化出了可供臨床參考的 8 個(gè)新方，更具有臨床意義。

　　疾病的證素[33]之間存在著一定的關(guān)聯(lián)性，證素的組合種類越多，越體現(xiàn)出該疾病具有復(fù)雜性。值得提出的是，目前中醫(yī)對(duì)硬皮病的證素辨證缺乏統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，尚未達(dá)成行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的共識(shí)，導(dǎo)致某些行之有效的方藥難以大范圍推廣。雖然在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)上加以現(xiàn)代數(shù)理分析，得出 16 個(gè) 3～5 味藥物的核心組合及 8 個(gè)中醫(yī)治療硬皮病的內(nèi)治方，但新方的藥理及作用機(jī)制、臨床療效等尚有待研究，今后進(jìn)一步研究硬皮病中醫(yī)內(nèi)治新方時(shí)，可以參考上述新方辨證論治，隨證加減。規(guī)范中醫(yī)治療硬皮病的統(tǒng)一辨證標(biāo)準(zhǔn)、推出能夠得到行業(yè)共識(shí)的內(nèi)治處方，仍然需要繼續(xù)探索。

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　　《基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的硬皮病中醫(yī)內(nèi)治規(guī)律研究》來(lái)源：《世界中醫(yī)藥》，作者：王文鈺 1，2 陳 曦 2 黃 敏 2 陳廣山 2 張夢(mèng)鴿 1，2 段行武 2

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