硬皮病是一種發(fā)病機制尚不明確的結(jié)締組織疾病[1]，局限性或彌漫性的皮膚進行性硬化是其最早出現(xiàn)、最常見、最具特征性的表現(xiàn)[2]，有時可累及內(nèi)臟器官結(jié)締組織[3]。目前，國內(nèi)已有學者[4-5]通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)γ�醫(yī)醫(yī)案、疾病的中醫(yī)治療用藥規(guī)律等進行研究，為中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展提供有力的循證依據(jù)。本文通過檢索 1989 年至 2019 年期間中醫(yī)診治硬皮病的文獻，運用現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計方法進行聚類分析，結(jié)合辨證施治，運用中醫(yī)藥理論知識分析統(tǒng)計結(jié)果，深入挖掘硬皮病中醫(yī)內(nèi)治法證治規(guī)律及其內(nèi)涵，旨在為硬皮病的中醫(yī)臨床治療提供參考。

　　1.資料與方法

　　1.1 醫(yī)案來源 以中國知網(wǎng)、萬方知識數(shù)據(jù)服務平臺、維普全文數(shù)據(jù)庫檢索為本研究數(shù)據(jù)源。 1.2 檢索策略 以“硬皮病+皮痹”、“中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥”為主題詞、題名或關(guān)鍵詞進行檢索式檢索，檢索 1989 至 2019 年間中醫(yī)藥治療硬皮病的全部文章。 1.3 納入標準 1)中醫(yī)診斷為“皮痹”，西醫(yī)診斷為“硬皮病”，醫(yī)案記錄完整;2)病例全程為中醫(yī)診療，采用中醫(yī)內(nèi)治法;3)中醫(yī)辨證或治法明確，處方藥物、劑量明確;4)依據(jù)醫(yī)案所錄癥狀、體征、實驗室檢查指標等判斷療效為有效，恢復正常之后隨訪無復發(fā)。符合以上 4 條者，即可納入本研究。 1.4 排除標準 有以下任意一項者，不納入本研究：1)醫(yī)案記錄不完整;2)病例未全程進行中醫(yī)診療、采用中醫(yī)內(nèi)治法;3)中醫(yī)辨證或治法不明確，處方藥物、劑量不明確;4)依據(jù)醫(yī)案所錄癥狀、體征、實驗室檢查指標等判斷療效為無效，或恢復正常之后隨訪復發(fā);5)研究內(nèi)容雷同的文章中資料記載相對不完整者。 1.5 分析方法 使用由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.50)”軟件。

　　2 結(jié)果

　　分析 101 則有效醫(yī)案，得出醫(yī)案中的常用藥物出現(xiàn)的頻次及性味歸經(jīng)，常用藥對出現(xiàn)的頻次，以及常用藥物之間的關(guān)聯(lián)性，得到 16 個由 3～5 味藥物組成的核心組合及 8 個新方。

　　2.1 藥物分析 統(tǒng)計符合納入標準的 229 個方劑所使用的藥物，一共得到 258 味，總用藥頻次 3098 次，按功效分屬 43 類，每種功效藥物的頻次及其中出現(xiàn)頻次最多的藥物的頻次統(tǒng)計結(jié)果如表 1 所示。對出現(xiàn)頻次≥40 次的藥物進行統(tǒng)計，共有 20 種，結(jié)果如表 2 所示。

　　2.2 藥物性味歸經(jīng)分析 對涉及的 258 味藥物進行歸經(jīng)統(tǒng)計，藥物歸屬肝經(jīng)最多，其次為脾、心、腎、肺經(jīng)，具體歸經(jīng)頻次如圖 1 所示。對藥物進行性味統(tǒng)計，以扇形圖對藥物四氣、五味比重進行展示，藥性多屬溫性，藥味主要為甘味，具體見圖 2、圖 3。

　　2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 對所得藥對進行藥物關(guān)聯(lián)分析，設定支持度為 50，得到 22 種藥物組合，如表 3 所示，其中包含中藥 11 味。對所得藥對進行藥物規(guī)則關(guān)聯(lián)分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則為“—>”左側(cè)的藥物或藥對出現(xiàn)的同時右側(cè)藥物出現(xiàn)，結(jié)果如表 4 所示。

　　3.討論

　　硬皮病屬于中醫(yī)“皮痹”的范疇，其病名始見于《內(nèi)經(jīng)》，為五體痹之一，此后，歷代醫(yī)家對“皮痹”展開論述，論著頗豐[7]。皮痹病因復雜，歷代醫(yī)家對其病因病機的認識及遣方用藥不盡相同，《素問》認為痹癥與風寒濕等外邪及血瘀相關(guān)，《類經(jīng)》指出，痹癥與氣血、痰飲壅滯、經(jīng)絡不通有關(guān);葉天士提出[8]，痹病蓋因氣血虧虛、腠理不固、外邪侵襲所致。段行武等大多數(shù)專家學者認為，硬皮病多由脾腎陽虛、痰瘀互阻為主要原因[9-12]。而王培歌[13-15]等學者則提出了從肺論治硬皮病的新觀點。綜合歷代醫(yī)家觀點，皮痹總因素體虛弱或調(diào)養(yǎng)不慎，風寒濕等邪氣痹阻經(jīng)絡而發(fā)生。正虛衛(wèi)外不固，風寒濕等外淫侵襲肌表，滯于肌膚，或郁而化熱壅于肌表;營衛(wèi)失和，腠理開多闔少，外淫趁虛而入，痹阻脈絡，肌膚失于濡養(yǎng);脾失健運，無力運化，水濕聚而化痰，氣血滯而生瘀，氣血虧虛無以濡養(yǎng)肌膚，因而出現(xiàn)皮膚硬化、萎縮，累及臟腑者見臟腑功能失常。

　　西醫(yī)在硬皮病的治療上，常應用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，對癥治療是最主要的措施，相應的缺陷也很明顯。單獨使用甲氨喋呤等免疫抑制劑或配合皮質(zhì)激素(口服或外用)可有效控制病情，但存在影響運動甚至致畸等副作用[16-17];一定比例的患者在聯(lián)合使用甲氨喋呤及皮質(zhì)激素治療時，會出現(xiàn)疾病的反復[18];單獨使用皮質(zhì)激素相比聯(lián)合使用甲氨喋呤則具有更高的復發(fā)率[19]。同時，長期使用免疫抑制劑、皮質(zhì)激素等藥物，易產(chǎn)生耐藥性及不良反應，且高昂的治療費用會給患者帶來較大的經(jīng)濟負擔。相較于西醫(yī)常用的治療方法，中醫(yī)治療硬皮病在價格及安全性上有比較明顯的優(yōu)勢。中醫(yī)辨證論治皮痹時，扶正祛邪是最主要的治療原則，在疾病診療的始終都應著重體現(xiàn)祛瘀通絡的思想。本病總因正虛所致，故根據(jù)辨證補氣、血、陰、陽之虛，調(diào)和營衛(wèi)以濡養(yǎng)皮膚。以中醫(yī)學整體觀念為綱領(lǐng)，補虛固本與祛除外邪兼顧，處方中配以大隊補虛藥及活血藥，是中醫(yī)辨證論治皮痹的特點。

　　3.1 藥物頻次分析經(jīng)過統(tǒng)計，中醫(yī)內(nèi)治硬皮病常用 258 味藥物總屬 19 大類，出現(xiàn)頻次大于 100 次以上的有補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、解表藥、祛風濕藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、溫里藥等 9 類，其中補虛類的中藥出現(xiàn)頻次的比例達到 34.44%，活血類中藥出現(xiàn)頻次的比例有 17.56%，合計 52.00%;出現(xiàn)頻次大于 100 的藥物計黃芪、當歸、桂枝、雞血藤、茯苓等 5 種，分屬補氣、補血、解表、活血、利濕 5 類。補虛及活血類中藥的大量使用，印證了大多數(shù)專家學者對于本病“屬本虛而標實、為瘀血阻絡所致” 的觀點。所用藥物種類繁多，說明皮痹病因復雜，同時體現(xiàn)了中醫(yī)治療辨證論治、三因制宜的特色。

　　3.2 組方規(guī)律分析通過關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析可知，硬皮病中醫(yī)內(nèi)治藥物常用藥對為黃芪、當歸、桂枝等 11 味藥物的 22 種組合，使用頻次為黃芪與當歸(99 次)，其次為黃芪與桂枝(80 次)，其他頻次較高的藥對主要為當歸與活血諸藥的配伍。 3.2.1 黃芪、當歸 二者以黃芪、當歸五一配伍，為李東垣補氣養(yǎng)血之名方“當歸補血湯”。此二者相伍，一可補肺脾之氣，一可養(yǎng)血以和營，重用黃芪，體現(xiàn)“以無形之氣，補有形之血”的治療理念。金若敏、寧煉[26-27]等人的研究表明，兩藥均有增強機體免疫、促進微循環(huán)的功能，二者相配，可由多種途徑發(fā)揮增強機體免疫、促進微循環(huán)的功能，從而緩解皮膚硬化癥狀。

　　3.2.2 黃芪、桂枝 二者相配，一補一散，散中寓補，補散兼施，黃芪補益之力可固表而不致散泄，桂枝化氣之功可疏散而不固邪，氣血得行, 瘀去絡通，痹證可愈。張荒生[28]等人的研究表明，以黃芪、桂枝為主要組成成分的黃芪桂枝五物湯加味一定程度上可以調(diào)節(jié)患者的 IgG、IgM、補體 C3 等免疫指標，從而起到改善皮膚硬化癥狀的作用。 3.2.3 當歸與活血藥物 以當歸與雞血藤、赤芍、丹參等藥物相配伍，活血而不致虛，補血而不留瘀，共奏化瘀通絡之效。現(xiàn)代藥理學證明，當歸與丹參等活血化瘀藥物具有抑制人體成纖維細胞增殖的作用[29]。由成纖維細胞合成并分泌的Ⅰ、Ⅲ型膠原與硬皮病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，硬皮病患者細胞內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量在起病后明顯增加[30]，應用抗纖維化藥物抑制這兩種膠原的產(chǎn)生成為治療硬皮病的關(guān)鍵。

　　3.3 同類研究對比通過查閱文獻，檢索到同類研究 2 篇，分別發(fā)表于 2013 年、2016 年，檢索時間截止至 2013 年、2014 年。本文檢索時間截止至 2020 年 1 月，更新 2015—2019 年 12 月期間發(fā)表的 27 篇文獻。與李遠[31]等人的研究相比，本研究更新納入醫(yī)案記錄的同時，進一步從現(xiàn)代藥理學的角度闡述了黃芪等常用藥物治療硬皮病的機制。與王洪彬[32]等人的研究相比，本研究系統(tǒng)地分析中醫(yī)內(nèi)治法治療硬皮病的組方規(guī)律，演化出了可供臨床參考的 8 個新方，更具有臨床意義。

　　疾病的證素[33]之間存在著一定的關(guān)聯(lián)性，證素的組合種類越多，越體現(xiàn)出該疾病具有復雜性。值得提出的是，目前中醫(yī)對硬皮病的證素辨證缺乏統(tǒng)一的辨證標準，尚未達成行業(yè)內(nèi)普遍認可的共識，導致某些行之有效的方藥難以大范圍推廣。雖然在數(shù)據(jù)統(tǒng)計的基礎(chǔ)上加以現(xiàn)代數(shù)理分析，得出 16 個 3～5 味藥物的核心組合及 8 個中醫(yī)治療硬皮病的內(nèi)治方，但新方的藥理及作用機制、臨床療效等尚有待研究，今后進一步研究硬皮病中醫(yī)內(nèi)治新方時，可以參考上述新方辨證論治，隨證加減。規(guī)范中醫(yī)治療硬皮病的統(tǒng)一辨證標準、推出能夠得到行業(yè)共識的內(nèi)治處方，仍然需要繼續(xù)探索。

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　　《基于文獻數(shù)據(jù)挖掘的硬皮病中醫(yī)內(nèi)治規(guī)律研究》來源：《世界中醫(yī)藥》，作者：王文鈺 1，2 陳 曦 2 黃 敏 2 陳廣山 2 張夢鴿 1，2 段行武 2

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