白藜蘆醇（Resveratrol）作為天然抗癌藥物，與傳統(tǒng)化學藥物相比，具有來源廣、抗癌廣譜、不良反應小等優(yōu)點[1-3]。白藜蘆醇通過抑制腫瘤血管生成，可以達到抑制腫瘤細胞增殖，加速其凋亡的效果。白藜蘆醇對多種癌細胞均表現出抑制其生長和促進凋亡的作用[4-6]，但分子機理并不明確。白藜蘆醇可以通過降低氨基末端激酶活性，抑制蛋白激酶信號轉導通路，達到抑制骨髓瘤、宮頸癌等惡性腫瘤細胞轉移的目的[7]。白藜蘆醇通過減少處在G0到G1期的細胞和阻滯S期的細胞，從而抑制腫瘤細胞的增殖[8]。Stervbo等[9]以HL-60細胞分化系統(tǒng)為試驗模型，證明白藜蘆醇能降低粒細胞和巨噬細胞數量，對人早幼粒白血病細胞分化有促進作用。

　　摘要：基于前期白藜蘆醇構象研究及其與微管蛋白對接研究得到的藥效構象，依次建模并優(yōu)化了14種白藜蘆醇類化合物。通過B3LYP/6-31G方法計算得到分子摩爾折射率、疏水性參數。結合多元線性回歸，得到白藜蘆醇類化合物定量構效關系方程。研究表明，最低空軌道能量對白藜蘆醇抗癌活性作用顯著。

　　關鍵詞：白藜蘆醇,定量構效關系,多元線性回歸,農業(yè)科技論文

　　目前已報道了許多白藜蘆醇類似物，其抗腫瘤特性甚至強于白藜蘆醇。白藜蘆醇促進腫瘤細胞凋亡是由多方面機制引起的。因此研究白藜蘆醇藥性機理對抗癌新藥的開發(fā)有著指導作用，通過利用定量結構-活性關系（Quantitativestructureactivityrelationship，QSAR）研究白藜蘆醇結構與抗癌活性之間的關系，可以優(yōu)化改性白藜蘆醇結構，發(fā)現新的先導化合物結構，這將會指導設計活性優(yōu)良的新型抗腫瘤藥物分子。本研究基于白藜蘆醇的藥效構象，系統(tǒng)構建了順反異構的14種白藜蘆醇類似物，通過B3LYP/6-31G方法對其進行了量子化學研究，并結合定量構效關系為下一步結構改造提供了依據。

　　1材料與方法

　　1.1材料

　　14種白藜蘆醇類化合物均參照文獻[10]，其結構見圖1，活性數據以文獻提供的抗大腸腫瘤SW480半數有效劑量IC50表示，單位為μmol/L，在定量構效關系研究中以其負對數pIC50表示活性。

　　1.2方法

　　1.2.1構型優(yōu)化及電子結構計算利用chem3D程序包建立白藜蘆醇類化合物分子構型。采用PM3優(yōu)化圖1中14種白藜蘆醇類化合物的初始結構。得到分子摩爾折射率（R）、疏水性參數（logP）。再采用Gaussian03軟件，在B3LYP/6-31G基組精確優(yōu)化得穩(wěn)定構型，單點能計算得到分子極化率（P）、分子體積（V）、分子的偶極矩（μ，Debye）、最高占據軌道能（EHOMO，Harte）、最低空軌道能（ELUMO，Harte）。

　　1.2.2相關分析和回歸分析為構建白藜蘆醇抗腫瘤活性的定量構效關系，以pIC50作為活性參數，對計算得到的量子化學參數進行線性多元回歸分析。其中IC50是通過體外人體大腸腫瘤SW480細胞篩選測定的。pIC50為IC50的負對數，pIC50值越大表征抗癌活性越強。

　　2結果與分析

　　2.1前線軌道理論分析

　　14種白藜蘆醇類化合物前線分子軌道能量見表1。在藥物與受體的相互作用中，最高占據軌道能量與最低空軌道能量是非常重要的因素。根據分子軌道理論，最高占據軌道HOMO及其附近占據軌道具有給出電子的作用，易與生物大分子的正電區(qū)域相結合，產生電荷轉移作用，形成電荷轉移絡合物，從而表現出抗癌活性。而最低空軌道及其附近的空軌道具有接受電子的作用，其有效部位能優(yōu)先接受電子與生物大分子的負電區(qū)域相結合，并體現出生物活性。分析白藜蘆醇類化合物的前線軌道分布可以看出，白藜蘆醇類化合物的HOMO、LUMO軌道分布在2個苯環(huán)及苯環(huán)間雙鍵上。故與受體作用時該類化合物的苯環(huán)與連接苯環(huán)的雙鍵可能是影響活性的重要部位。

　　從表1抗癌活性數據可知，對應構象中，反式構型的抗癌活性均高于順式構型。結合化合物2、9的前線軌道圖（圖2）可以看出，反式構型的前線軌道遍布在整個分子平面上，雙鍵與苯環(huán)中附近原子也可形成共軛結構，整個分子形成大的共軛體系，這可能是反式構型化合物活性高于順式構型的重要原因。從表1數據還可知，在順式構型中，6位有羥基取代基的構型抗癌效果較好，這主要是由于羥基取代基的引入，導致能量增高，環(huán)原子軌道成分的比例增加，進而活性增加。但在反式構型中，則不明顯。

　　2.2定量構效關系

　　3結論

　　通過量子化學研究了14種白藜蘆醇類化合物，結果表明反式構型活性均明顯高于順式構型，前線軌道能量對活性作用顯著，在順式構型中，6位有羥基取代基的構型活性會得到增強。結合多元線性回歸，得到了統(tǒng)計意義明顯的白藜蘆醇類化合物的定量構效關系方程，為下一步設計合成新型高效的白藜蘆醇類化合物打下了基礎。

　　參考文獻：

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