白藜蘆醇（Resveratrol）作為天然抗癌藥物，與傳統(tǒng)化學(xué)藥物相比，具有來(lái)源廣、抗癌廣譜、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[1-3]。白藜蘆醇通過(guò)抑制腫瘤血管生成，可以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，加速其凋亡的效果。白藜蘆醇對(duì)多種癌細(xì)胞均表現(xiàn)出抑制其生長(zhǎng)和促進(jìn)凋亡的作用[4-6]，但分子機(jī)理并不明確。白藜蘆醇可以通過(guò)降低氨基末端激酶活性，抑制蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，達(dá)到抑制骨髓瘤、宮頸癌等惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的目的[7]。白藜蘆醇通過(guò)減少處在G0到G1期的細(xì)胞和阻滯S期的細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[8]。Stervbo等[9]以HL-60細(xì)胞分化系統(tǒng)為試驗(yàn)?zāi)Ｐ�，證明白藜蘆醇能降低粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量，對(duì)人早幼粒白血病細(xì)胞分化有促進(jìn)作用。

　　摘要：基于前期白藜蘆醇構(gòu)象研究及其與微管蛋白對(duì)接研究得到的藥效構(gòu)象，依次建模并優(yōu)化了14種白藜蘆醇類化合物。通過(guò)B3LYP/6-31G方法計(jì)算得到分子摩爾折射率、疏水性參數(shù)。結(jié)合多元線性回歸，得到白藜蘆醇類化合物定量構(gòu)效關(guān)系方程。研究表明，最低空軌道能量對(duì)白藜蘆醇抗癌活性作用顯著。

　　關(guān)鍵詞：白藜蘆醇,定量構(gòu)效關(guān)系,多元線性回歸,農(nóng)業(yè)科技論文

　　目前已報(bào)道了許多白藜蘆醇類似物，其抗腫瘤特性甚至強(qiáng)于白藜蘆醇。白藜蘆醇促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是由多方面機(jī)制引起的。因此研究白藜蘆醇藥性機(jī)理對(duì)抗癌新藥的開發(fā)有著指導(dǎo)作用，通過(guò)利用定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（Quantitativestructureactivityrelationship，QSAR）研究白藜蘆醇結(jié)構(gòu)與抗癌活性之間的關(guān)系，可以優(yōu)化改性白藜蘆醇結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，這將會(huì)指導(dǎo)設(shè)計(jì)活性優(yōu)良的新型抗腫瘤藥物分子。本研究基于白藜蘆醇的藥效構(gòu)象，系統(tǒng)構(gòu)建了順反異構(gòu)的14種白藜蘆醇類似物，通過(guò)B3LYP/6-31G方法對(duì)其進(jìn)行了量子化學(xué)研究，并結(jié)合定量構(gòu)效關(guān)系為下一步結(jié)構(gòu)改造提供了依據(jù)。

　　1材料與方法

　　1.1材料

　　14種白藜蘆醇類化合物均參照文獻(xiàn)[10]，其結(jié)構(gòu)見圖1，活性數(shù)據(jù)以文獻(xiàn)提供的抗大腸腫瘤SW480半數(shù)有效劑量IC50表示，單位為μmol/L，在定量構(gòu)效關(guān)系研究中以其負(fù)對(duì)數(shù)pIC50表示活性。

　　1.2方法

　　1.2.1構(gòu)型優(yōu)化及電子結(jié)構(gòu)計(jì)算利用chem3D程序包建立白藜蘆醇類化合物分子構(gòu)型。采用PM3優(yōu)化圖1中14種白藜蘆醇類化合物的初始結(jié)構(gòu)。得到分子摩爾折射率（R）、疏水性參數(shù)（logP）。再采用Gaussian03軟件，在B3LYP/6-31G基組精確優(yōu)化得穩(wěn)定構(gòu)型，單點(diǎn)能計(jì)算得到分子極化率（P）、分子體積（V）、分子的偶極矩（μ，Debye）、最高占據(jù)軌道能（EHOMO，Harte）、最低空軌道能（ELUMO，Harte）。

　　1.2.2相關(guān)分析和回歸分析為構(gòu)建白藜蘆醇抗腫瘤活性的定量構(gòu)效關(guān)系，以pIC50作為活性參數(shù)，對(duì)計(jì)算得到的量子化學(xué)參數(shù)進(jìn)行線性多元回歸分析。其中IC50是通過(guò)體外人體大腸腫瘤SW480細(xì)胞篩選測(cè)定的。pIC50為IC50的負(fù)對(duì)數(shù)，pIC50值越大表征抗癌活性越強(qiáng)。

　　2結(jié)果與分析

　　2.1前線軌道理論分析

　　14種白藜蘆醇類化合物前線分子軌道能量見表1。在藥物與受體的相互作用中，最高占據(jù)軌道能量與最低空軌道能量是非常重要的因素。根據(jù)分子軌道理論，最高占據(jù)軌道HOMO及其附近占據(jù)軌道具有給出電子的作用，易與生物大分子的正電區(qū)域相結(jié)合，產(chǎn)生電荷轉(zhuǎn)移作用，形成電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物，從而表現(xiàn)出抗癌活性。而最低空軌道及其附近的空軌道具有接受電子的作用，其有效部位能優(yōu)先接受電子與生物大分子的負(fù)電區(qū)域相結(jié)合，并體現(xiàn)出生物活性。分析白藜蘆醇類化合物的前線軌道分布可以看出，白藜蘆醇類化合物的HOMO、LUMO軌道分布在2個(gè)苯環(huán)及苯環(huán)間雙鍵上。故與受體作用時(shí)該類化合物的苯環(huán)與連接苯環(huán)的雙鍵可能是影響活性的重要部位。

　　從表1抗癌活性數(shù)據(jù)可知，對(duì)應(yīng)構(gòu)象中，反式構(gòu)型的抗癌活性均高于順式構(gòu)型。結(jié)合化合物2、9的前線軌道圖（圖2）可以看出，反式構(gòu)型的前線軌道遍布在整個(gè)分子平面上，雙鍵與苯環(huán)中附近原子也可形成共軛結(jié)構(gòu)，整個(gè)分子形成大的共軛體系，這可能是反式構(gòu)型化合物活性高于順式構(gòu)型的重要原因。從表1數(shù)據(jù)還可知，在順式構(gòu)型中，6位有羥基取代基的構(gòu)型抗癌效果較好，這主要是由于羥基取代基的引入，導(dǎo)致能量增高，環(huán)原子軌道成分的比例增加，進(jìn)而活性增加。但在反式構(gòu)型中，則不明顯。

　　2.2定量構(gòu)效關(guān)系

　　3結(jié)論

　　通過(guò)量子化學(xué)研究了14種白藜蘆醇類化合物，結(jié)果表明反式構(gòu)型活性均明顯高于順式構(gòu)型，前線軌道能量對(duì)活性作用顯著，在順式構(gòu)型中，6位有羥基取代基的構(gòu)型活性會(huì)得到增強(qiáng)。結(jié)合多元線性回歸，得到了統(tǒng)計(jì)意義明顯的白藜蘆醇類化合物的定量構(gòu)效關(guān)系方程，為下一步設(shè)計(jì)合成新型高效的白藜蘆醇類化合物打下了基礎(chǔ)。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]ADHAMIVM，AFAQF，AHMADN.Involvementoftheretinoblastoma（prb）-e2f/dppathwaydruingantiproliferativeeffectsofresveratrolinhumanepidermoidcarcinoma（a431）cells[J].BiochemBiophysResCommun，2001，288：579-585.

　　[2]GAUTAMSC，XUYX，DUMAGUINM，etal.Resveratrolselecticelyinhibitsleukemiacells：Aprospectiveagentforexvivobonemarrowpurging[J].BoneMarrowTransplant，2000，25：639-645.[3]SCHNEIDERY，VINCENTF，DURANTONB，etal.Anti-proliferativeeffectofresveratrol，Anaturalcomponentofgrapesandwine，onhumancoloniccancercells[J].CancerLett，2000，58：85-91.

　　[4]牛培勤，郭傳勇.白藜蘆醇藥理作用的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，25（6）：524-525.

　　[5]付招娣，曹玉，王凱風(fēng).白藜蘆醇對(duì)癌的化學(xué)預(yù)防作用[J].癌癥，2004，23（8）：869-873.

　　[6]杜海方，李寧.白藜蘆醇抗癌機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)，2006，33（2）：84-90.

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