近日，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎在瑞典卡洛琳斯卡醫(yī)學院揭曉，兩位科學家Katalin Karikó和Drew Weissman獲獎。以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)使得針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗得以開發(fā)。

　　兩位科學家的突破研究使得高效率的新冠mRNA疫苗得以被快速研發(fā)，也已憑此獲得了多項大獎，包括2022年美國科學突破獎(Breakthrough Prize)、2021年拉斯克基礎醫(yī)學研究獎(The Lasker Awards)、2023年蓋爾德納獎等。

　　評獎委員會在當天發(fā)布的新聞公報中說，兩位獲獎者的研究成果“從根本上改變了對mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解”，對于在新冠疫情期間開發(fā)有效的mRNA疫苗至關重要。在現(xiàn)代人類健康面臨威脅時，獲獎者的研究為疫苗前所未有的開發(fā)速度做出了重要貢獻。

　　大流行前的疫苗

　　接種疫苗可刺激機體形成對特定病原體的免疫反應，使得人體之后暴露于病原體時能先發(fā)制人。以滅活或減活病毒為基礎的疫苗早已問世，如小兒麻痹癥疫苗、麻疹疫苗和黃熱病疫苗。1951 年，Max Theiler 因研制出黃熱病疫苗而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

　　近幾十年來分子生物學的進步，基于單個病毒成分而非整個病毒的疫苗已經(jīng)開發(fā)出來。病毒遺傳密碼的部分內容，通常是對病毒表面蛋白質的編碼，被用來制造蛋白質，以刺激阻斷病毒的抗體的形成。乙型肝炎病毒和人類乳頭瘤病毒的疫苗就是例子。

　　另一種方法是將病毒的部分遺傳密碼轉移到無害的載體病毒上。埃博拉病毒疫苗就采用了這種方法。當注射載體疫苗時，被選中的病毒蛋白質會在細胞中產(chǎn)生，從而激發(fā)針對目標病毒的免疫反應。

　　生產(chǎn)全病毒、蛋白和載體疫苗需要大規(guī)模細胞培養(yǎng)。這種資源密集型工藝限制了為應對疾病爆發(fā)和大流行而快速生產(chǎn)疫苗的可能性。因此，研究人員長期以來一直試圖開發(fā)獨立于細胞培養(yǎng)的疫苗技術，但事實證明這具有挑戰(zhàn)性。

　　mRNA 疫苗：一個有前景的想法

　　在我們的細胞中，DNA 中編碼的遺傳信息被轉錄成信使 RNA (mRNA)，mRNA 是蛋白質產(chǎn)生的模板。20 世紀 80 年代提出了一種了無需細胞培養(yǎng)即可產(chǎn)生 mRNA 的有效方法，即體外轉錄。這決定性的一步加速了分子生物學在多個領域應用的發(fā)展。將 mRNA 技術用于疫苗和治療目的的想法也開始興起，但前路上仍有障礙。

　　體外轉錄的 mRNA 不穩(wěn)定且難以傳遞，需要開發(fā)復雜的載體脂質系統(tǒng)來封裝 mRNA。此外，體外產(chǎn)生的 mRNA 會引起炎癥反應。因此，開發(fā)用于臨床的 mRNA 技術的熱情最初非常有限。

　　這些障礙并沒有讓匈牙利生物化學家 Katalin Karikó 灰心，她致力于開發(fā)利用 mRNA 療法。20 世紀 90 年代初，她在賓夕法尼亞大學擔任助理教授，盡管在很難說服研究資助者她的項目具有重大意義，但她始終堅持自己的理想，即實現(xiàn) mRNA 療法。

　　Karikó 在大學里的一位新同事是免疫學家 Drew Weissman。他對樹突狀細胞感興趣，而樹突狀細胞在免疫監(jiān)視和激活疫苗誘導的免疫反應中具有重要功能。在新想法的推動下，兩人很快開始了合作，重點研究不同 RNA 類型如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

　　突破

　　Karikó 和 Weissman 注意到，樹突細胞會把于體外環(huán)境轉錄的 mRNA 識別為外源物質，進而導致樹突細胞的激活和炎癥信號因子的釋放。他們驚訝于為何體外環(huán)境轉錄的 mRNA 會被樹突細胞識別，而哺乳動物細胞轉錄的 mRNA 則并不會引發(fā)同樣的反應。Karikó 和 Weissman 意識到，樹突細胞一定是靠某些重要特征區(qū)分了不同類型的 mRNA。

　　RNA 由四種縮寫為 A、U、C、G 的堿基所構成，相應地，遺傳密碼的載體 DNA 由四種縮寫為 A、T、C、G 的堿基所構成。Karikó 和 Weissman 知道，哺乳動物細胞中的 RNA 核苷酸堿基常存在化學修飾，而體外環(huán)境轉錄的 mRNA 并非如此。他們還驚詫于體外環(huán)境轉錄的 mRNA 中堿基修飾的缺失可以解釋非預期炎癥反應的發(fā)生。

　　為了研究這一點，他們合成了多種不同的 mRNA，每種都在堿基上有獨特的修飾，并將這些 mRNA 輸送至樹突細胞中。研究結果令人震驚：當 mRNA 中引入堿基修飾時，炎癥反應幾乎消失。這改變了我們對細胞識別和響應不同種類的 mRNA 的典型認知。

　　Karikó 和 Weissman 很快意識到他們的發(fā)現(xiàn)將會對 mRNA 療法產(chǎn)生重大影響，他們這一具重大意義的研究成果于 2005 年，也就是新冠病毒流行的 15 年前發(fā)表。

　　在 2008 年和 2010 年發(fā)布的后續(xù)研究中，Karikó 和 Weissman 闡明了相比未修飾的 mRNA，堿基修飾后的 mRNA 可以顯著增加蛋白合成。這一效應可歸結于調節(jié)蛋白質合成的酶的激活減少。通過這些發(fā)現(xiàn)，即堿基修飾可以同時降低炎癥反應和增加蛋白質合成，Karikó 和 Weissman 根除了 mRNA 臨床應用中的關鍵障礙。

　　mRNA 疫苗發(fā)揮了其潛力

　　人們對 mRNA 技術的興趣開始升溫，2010 年，多家公司開始致力于開發(fā)該療法，開始研發(fā)針對寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的疫苗;后者與 SARS-CoV-2 密切相關。

　　COVID-19 大流行爆發(fā)后，以破紀錄的速度開發(fā)出了兩種編碼 SARS-CoV-2 表面蛋白的堿基修飾 mRNA 疫苗。據(jù)報道，保護效果約為 95%，這兩種疫苗早在 2020 年 12 月就獲得了批準。

　　mRNA 疫苗開發(fā)的靈活性和速度令人印象深刻，這為將新平臺用于其他傳染病的疫苗開發(fā)鋪平了道路。未來，該技術還可用于遞送治療蛋白和治療某些類型的癌癥。

　　基于不同方法的其他幾種 SARS-CoV-2 疫苗也被迅速引入，全球共接種了 130 多億劑 COVID-19 疫苗。這些疫苗挽救了數(shù)百萬人的生命，預防了更嚴重的疾病，使社會得以開放并恢復正常狀態(tài)。今年的諾貝爾獎獲得者通過他們對 mRNA 堿基修飾重要性的基本發(fā)現(xiàn)，在我們這個時代最大的健康危機中為這一變革性發(fā)展做出了重要貢獻。

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